类器官模型因其能在体外重现肿瘤的部分生物学特征，在癌症研究和药物筛选中具有重要价值。然而，传统类器官培养依赖外源性细胞外基质（ECM），如常用的 MatrigelTM，存在批次差异大、可重复性差、规模化受限等问题。该研究首次在无需外源性ECM的气体拉伸微流控芯片平台，采用肺癌细胞、内血管皮细胞、成纤维细胞三种不同类型的细胞共培养体系，构建人类肺肿瘤类器官模型。该微流控芯片能够提供每分钟15次（0.25 Hz）、5%幅度的拉伸作用于细胞，同时兼具气-液界面（Air-Liquid Interface, ALI）和气体交换功能，模拟肺癌微环境与探索机械刺激效应。
该模型成本低、通量高，可区分不同细胞成球潜能，提供了一种可规模化、可重复的三维肿瘤培养策略，适用于临床前药物筛选测试及肿瘤进展研究，有助于精准医学和抗癌药物开发。
论文的第一作者为hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网2025届硕士毕业生Talha Chauhdari（巴基斯坦籍）。
]]>
2023年11月22日，hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网/中国科学院遗传与发育生物学研究所/华南农业大学农学院作物资源高效团队合作在Molecular Plant在线发表了题为Nitrate confers rice adaptation to high ammonium by suppressing its uptake but promoting its assimilation 的研究论文。文章探究了水稻通过识别硝酸盐信号来调节铵的吸收和同化，进而适应稻田土壤高铵环境的分子机制。
氮是驱动植物生长发育最重要的大量元素，以硝态氮（NO3-）和铵态氮（NH4+）为主的无机氮是植物最主要的氮源。硝酸盐需要先被还原为铵盐，才能进一步完成同化过程。因此，相比硝酸盐，铵盐是一种更为高效的氮源。然而过量的铵盐往往会导致植物生长受到抑制，这种现象被称为铵毒害。不同的土壤类型中硝酸盐和铵盐的占比不同，因此不同植物对铵盐的耐受性也存在较大差异。水田的厌氧环境极大抑制了硝化作用，因此更易导致铵盐积累。尤其在化肥（主要为尿素）大量投入的情况下，水田中铵盐浓度会大量增加（局部可达20 mM），对植物产生严重的毒害。水稻作为一种湿地植物，很好地适应了以厌氧环境为特征的稻田土壤，可以在较高铵盐条件下生长，通常被认为是一种“耐铵”植物。水稻耐铵能力可以保证其在高化肥投入下获得更好的生长状态及更高产量，因此也是以化肥大量投入为特征的“绿色革命”得以实现的重要前提。因此解析水稻耐铵分子机理对提高氮利用效率具有重要意义。
该研究发现水稻在铵作为单一氮源条件下会受到严重的铵毒害，不能表现出显著的“耐铵”特性。而在水田土壤中，除占多数的铵盐之外，还存在少量硝酸盐，而水稻对铵盐的耐受性依赖于根际硝酸盐的存在。进一步研究发现，水稻通过感受硝酸盐信号来抑制铵吸收，并且激活铵同化，从而降低根中游离铵的浓度。这一过程依赖于硝酸盐信号对铵转运蛋白基因 （OsAMT1.1，OsAMT1.2，OsAMT1.3）表达的抑制以及对谷氨酸合酶基因（NADH-GOGAT1）、谷氨酰胺合成酶基因（OsGS1.1，OsGS2）表达的激活。更重要的是，硝酸盐传感器NRT1.1B和核心转录因子NLP3参与了这一过程。NLP3可以直接结合到铵转运蛋白基因和谷氨酰胺合成酶基因的启动子，分别抑制和激活其表达。以上结果从生理和分子层面揭示了水稻通过避免“狼吞虎咽”地快速摄取铵盐造成体内游离铵积累，反而以“细嚼慢咽”地方式吸收利用氮营养，从而实现高铵耐受性（图1）。
图1. 硝酸盐介导的水稻耐铵性
水稻生活的土壤中铵盐(NH4+)浓度远大于硝酸盐(NO3-)浓度。NO3-通过NRT1.1B-NLP3信号传导途径抑制AMT1s表达降低铵盐吸收速率，同时促进GS/GOGAT 的表达提高铵同化速率，进而降低植物体内NH4+积累，增强水稻的耐铵性。
hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网柴团耀组博士生闫禹和吉林大学植物科学学院副教授张志华为论文的共同第一作者。hth手机版登录入口柴团耀教授、华南农业大学胡斌教授和储成才教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略重点研究计划和国家重点研发计划的支持。
论文链接：
]]>该课题组利用自主研发的可通气拉伸微流控芯片建立VILI体外模型，实验发现较高强度的通气拉伸抑制参与铁死亡负调控的两个关键蛋白SCL7A11和GPX4的表达，导致谷胱甘肽合成抑制，引起细胞抗氧化能力下降。相反，铁死亡抑制剂DFO和Fer-1则可以显著缓解通气拉伸引起的铁死亡。RNA-seq和shRNA基因敲低结果表明通气拉伸引起细胞内铁离子积累与金属转运蛋白SLC39A14表达上调有关。该研究结果揭示了细胞铁死亡是VILI发生的关键分子机制，提示抑制细胞铁死亡可能是缓解VILI的有效治疗措施。
2023年10月10日该成果在线发表于自由基生物医学期刊（Free Radical Biology And Medicine），论文题为"Ferroptosis plays a crucial role in lung cell damage caused by ventilation stretch"。为本论文的第一作者为华体育会app官方下载官网博士研究生姜伟，第二作者刘景目前为国家纳米中心特聘助理研究员负责设计制造芯片气动控制系统，课题组其他成员崔金刚、苏继磊、徐薇以及华体育会app官方下载官网张芳教授参与部分研究工作，丁永胜教授为通讯作者。该研究获得国家自然科学基金项目的支持。原文连接: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2023.10.381
图1 微流控芯片通气拉伸引起肺细胞铁死亡现象与分子机制
该模型有效模拟人体动脉内的流体力学环境和血管结构，考察了不同的压力和剪切力条件下的动脉粥样硬化早期相关事件，实验结果证明单纯采用流体刺激就可以显著引起细胞内的脂滴积累和炎症因子水平增加，确认了血液流变力学在动脉粥样硬化发生中的作用，并验证了阿托伐他汀(ATO), 川芎嗪(TMP), 高密度脂蛋白(HDL)三种抗动脉粥样硬化药物的功效。该模型与其它模型相比，该模型可以快速，经济、可靠地进行相关药物的药效评价。这些优势使其成为研究动脉粥样硬化相关机制和新药筛选的有力工具。
图1. 抗动脉粥样硬化药物抑制细胞内脂滴积累
图2. 体外动脉粥样硬化模型装置
图3. 专利证书
该模型是基于多层聚二甲基硅氧烷材料（PDMS）组成的微流控芯片装置。首先在芯片扁平微通道内静态共培养形成内皮和平滑肌细胞双层结构，然后将其接入蠕动泵驱动的循环培养基系统使扁平微通道变形为管状类血管宏通道。通过调节循环培养基流量和细胞黏附薄膜的厚度，改变管状结构内流体压力和剪切应力，能够获得与符合人体生理条件的三个水平的压力(65、131、196 mm Hg)和剪切应力(0.99、4.78、24 dyne/cm2)组成的不同流体条件。相关结果显示：中等水平的压力和剪切应力条件易引起早期动脉粥样硬化事件均较弱。此外，该模型也具备循环系统中的其他条件设定功能，例如流量对应心脏射血分数，薄膜厚度对应血管顺应性，下游管道口径对应外周血管阻力等。上述论文的第一作者为hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网博士研究生崔金刚。该研究获得国家自然科学基金项目的支持。该装置已获中国发明专利授权（ZL 2021 1 1263803.2），可进行技术转让与合作。原文连接: doi: 10.1063/5.0155267。
]]>近日，我校2020级生物科学专业本科生赵婧维以第一作者在Nature子刊《Cell Death Discovery》（IF=7.127）发表题为“New insight into protein glycosylation in the development of Alzheimer’s disease”的研究综述。该论文详细总结了在AD细胞中发现的重要蛋白质糖基化模式变化，介绍了有关蛋白质糖基化如何影响AD发病机制的最新研究进展，以及蛋白质糖基化在AD检测和治疗方面的潜在应用。特别关注的是N/O/O-GlcNAc和唾液酸化对AD中多个重要蛋白质的不同影响。文章认为N-糖与蛋白质的生物识别有关；O-糖基化主要影响蛋白质的结构；O-GlcNAc则表现出了显著的积极的保护作用。这几种糖基化也在AD脑中分别呈现整体性的变化趋势。这些发现有助于进一步深入研究AD蛋白质糖基化，也为AD的诊断和治疗提供了新的思路，如以整体改变的糖基化水平作为AD发病生物标志物。针对已知的在AD细胞中下调的参与N糖基化和O糖基化的多种酶进行回补也是有潜力的AD治疗手段。
这项研究成果为未来更好地理解和治疗这一疾病提供了重要线索，同时丰富和深化了我们对于AD发病机制的新认识。这也是学生所在的生命学院分子营养与遗传学课题组继2021年在Nature子刊《Cell Death & Disease》发表蛋白质糖基化与人类重大疾病研究综述以来在该领域发表的第2篇重要文章，展示了我校在神经生物学研究领域的前沿引领能力和学术贡献。我们期待这一发现能够为科学界和医学界带来新的突破，为阿尔兹海默病的防治贡献一份重要力量。
该项工作得到中国科学院生物互作卓越创新中心、中央高校基本科研业务费专项资金、hth手机版登录入口生创新实践训练计划，以及国家自然科学基金、北京市自然科学基金等研究计划的资助。赵婧维是国科大2020级生物科学专业本科生，郎明林教授为该论文的通讯作者和该生大创科研训练计划的指导教师。
文章链接： https://doi.org/10.1038/s41420-023-01617-5
Changes in glycosylation of key AD proteins
The effects of N-glycosylation/O-glycosylation/O-GlcNAc glycosylation on protein structure and function
该研究利用多种基因修饰小鼠及敲低或过表达的腺相关病毒，证实肝细胞中不对称性二甲基精氨酸水解酶（DDAH1）通过 NF-κB 和活性氧依赖的方式抑制肝脏中S100钙结合蛋白A11 (S100A11)的表达，进而改善肝脏脂质沉积的机制。研究发现，在肥胖小鼠中增加肝脏 DDAH1 活性或降低 S100A11 表达都能够有效改善肝脏脂质沉积，提高胰岛素敏感性，因此靶向DDAH1/S100A11互作轴可以作为治疗NAFLD的潜在策略。
生命学院沈曦月博士（2022年毕业生）、骆开和袁军涛博士为本论文的共同第一作者。高俊灵、崔冰清和于卓然同学也有一定的贡献。陆忠兵教授是该论文的通讯作者。论文得到了国家自然科学基金、北京市自然基金、中国博士后基金和hth手机版登录入口青年教师提升项目的支持。论文链接如下：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352300165X
DDAH1调节NF-κB/ROS影响S100A11表达从而改善非酒精性脂肪肝的作用机制
]]>
11月18日，hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网汪颖课题组与中国科学院遗传与发育生物学研究所焦雨铃课题组在Science Advances合作发表了题为“A conserved module in the formation of moss midribs and seed plant axillary meristems”的研究论文，揭示了小立碗藓叶片中脉和拟南芥腋芽这两种结构背后的保守分子发育模块。小立碗藓叶片中脉作为一种支撑和运输结构，和表面毛细运输作用共同介导苔藓植物水分传导、提高水分运输效率。种子植物的叶腋分生组织（腋芽）可以形成侧枝，形成新生长轴；侧枝结构的多少决定植物整体结构并影响果实或种子产量。本研究发现二者解剖结构虽截然不同，却有着共同的调控发生发育的分子机制。在该项工作中，研究者结合分子遗传学、激光共聚焦显微成像、转录组测序分析和外施激素及化学药物等多种手段，对非同源器官形成的细胞学过程进行了细致的跟踪和比较分析，发现在种子植物和苔藓植物中，腋芽发生和叶片中脉形成这两个发育过程的共同主题在于细胞分裂，而GRAS家族转录因子LATERAL SUPPRESSOR（LAS）通过调控细胞分裂促进了这两种非同源结构的形成。这项工作通过揭示LAS在细胞分裂这一细胞学过程中的调控角色，为阐释器官起源和进化的分子机制提供了新的视角和有力佐证，也提出了一个普遍性机制，即保守分子调控模块在进化过程中的整体传承和重新调用，是创新性器官和结构形成的基础。
博士后葛艳花和博士生高祎为该论文的共同第一作者，汪颖副教授和焦雨铃研究员为论文的共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金委员会、科技部重点研发计划、中央高校基础科研基金等项目的资助。
图1. 小立碗藓LAS（上）和拟南芥LAS（下）通过影响细胞分裂分别调控叶片中脉（上）和侧芽（下）形成
图2：LAS基因突变影响小立碗藓中脉形成和叶片伸展
图3. LAS基因影响小立碗藓叶片细胞分裂活性
图4： LAS基因突变通过阻碍细胞分裂影响拟南芥腋芽发生
]]>
众所周知，氧化应激在心血管疾病，糖尿病，脂肪肝和衰老发生发展过程中起着重要作用。二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)不仅是降解非对称二甲基精氨酸(ADMA)关键酶，还在维持氧化还原稳态中发挥重要作用，但作用机制尚不清楚。在2024年2月9日，新春佳节来临之际，生命学院陆忠兵课题组在国际知名期刊Redox Biology上在线发表了一篇题名“DDAH1 recruits peroxiredoxin 1 and sulfiredoxin 1 to preserve its activity and regulate intracellular redox homeostasis”的研究论文，揭示了DDAH1在应激条件下，对细胞氧化还原平衡的调控作用及分子机制。
在本研究中，研究者首先使用质谱和免疫共沉淀实验证明DDAH1 与过氧化还原酶1（PRDX1）和硫氧还蛋白1（SRXN1）存在相互作用，并且在氧化应激时该相互作用得以增强。在HepG2细胞中，过表达PRDX1或SRXN1可减轻H2O2诱导的DDAH1表达下调和ADMA积累，而敲除PRDX1或SRXN1则会加剧上述情况。同样，DDAH1也能维持H2O2 处理细胞中PRDX1和SRXN1的表达。此外，通过DDAH1活性位点突变实验证明，DDAH1的274位半胱氨酸位点在调节氧化应激和参与PRDX1互作中起着重要作用。最后，我们利用CCl4处理全身敲除Ddah1（Ddah1-/-）或肝脏特异性敲除Ddah1（Ddah1HKO）小鼠，发现DDAH1缺失会加重小鼠的肝功能障碍、肝氧化应激以及PRDX1和SRXN1的下调，而过表达DDAH1 则会缓解上述症状。肝脏特异性过表达PRDX1（AAV-Prdx1）显著缩小CCl4处理后野生型小鼠和Ddah1-/-小鼠之间的差异，改善了小鼠的肝功能，减轻肝脏氧化应激和DDAH1表达下调。研究结果表明，在应激条件下，DDAH1通过招募PRDX1和SRXN1维持自身表达和活性，进而调节细胞内的氧化还原平衡稳态。
生命学院博士后袁军涛、博士生于卓然和明尼苏达大学张萍为本论文的共同第一作者。骆开、徐颖和蓝婷同学也有一定的贡献。朝阳医院张敏医生、美国密西西比大学医学中心陈英杰教授和生命学院陆忠兵教授是该论文的共同通讯作者。论文得到了国家自然科学基金（82370275, 82070250 和 32200631）、北京医院管理局临床医学发展专项资金（ZLRK202308）、北京市自然基金（5222029）、中国博士后基金（2022T150640）和hth手机版登录入口青年教师提升项目的支持。
文章链接 https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103080
DDAH1招募PRDX1和SRXN1调节细胞氧化还原稳态的作用机制
形态建成（morphogenesis）是发育生物学研究的核心问题之一。植物器官的最终形态在很大程度上受其早期原基形态的影响。因此，理解原基形态的发育机制对理解植物器官的形态建成至关重要。然而，虽然多年来的研究已经发现了诸多调控原基发育的因子，但这些因子影响的具体生物过程以及最终决定原基形态的机制仍不甚明了。
针对这一问题，2022年10月21日，hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网的汪颖课题组，西班牙马德里理工大学植物生物技术和基因组中心的Krzysztof Wabnik课题组与中国科学院遗传与发育生物学研究所的焦雨铃课题组合作在Current Biology上发表了题为“Differential growth dynamics control aerial organ geometry” (DOI: 10.1016/j.cub.2022.09.055)的研究论文，揭示了细胞生长模式的差异如何导致叶片原基、花原基由最初相似的形态发育为显著差异的三维形态。
图1：生长模式决定原基形状的模式图
这项研究首先通过活体成像追踪了叶原基与花原基在发育过程中的形态变化和近远轴区关键基因REVOLUTA (REV) 和KANADI1 (KAN1) 的表达范围，发现两种原基虽然起始状态相似，但会逐渐产生形态分化及REV-KAN1表达分区的相对变化：叶原基变得两侧对称的扁平形态，REV与KAN1表达范围基本相当；花原基维持着辐射对称的形态，REV表达逐渐占据原基的大部分区域。这表明在不同形状的原基中，近远轴面可能具有不同的相对生长速率。
图2：叶原基（A-D）和花原基（E-H）的形态分化及REV-KAN1表达分区的相对变化
对此，本研究通过连续时间点成像技术定量分析了不同原基中近远轴面的生长速率，发现原基中存在截然不同的生长模式：叶原基的远轴面生长快于近轴面，而在花原基中则相反。进一步分析表明，叶原基和花原基中生长较快的区域分别与PRESSED FLOWER (PRS) 和LEAFY (LFY) 的表达相对应。基于上述实验结果，研究者以原基的生长模式为主要变量，建立了原基形态的计算机模型。模拟结果显示，调整生长模式参数确实可以影响原基形态，而所得到的原基形态变化又能在相应的转基因植株中得到印证。研究还比较了叶原基和花原基中生长素流向和细胞壁化学性质及力学属性的差异，并在实验难以观测的深度上模拟了原基的形态发育动态。这些实验和模拟结果与课题组之前的研究共同建立了细胞水平高分辨率的原基生长模型，并从理论上分析了叶原基和花原基形态建成的必要条件。计算机模型不仅证明了生长模式决定原基形态，还为差异生长模式的建立提供了可能的解释。
图3：叶原基（A，C-E）和花原基（B，F-H）具有不同的生长模式
图4：叶原基（A-C）和花原基（H-N）具有不同的生长素流向
本项工作采用比较研究的思路，结合生物学实验与计算机模拟，用交叉学科手段阐释了植物的原基形态建成的关键机制，也填补了基因表达与差异表型之间的认知空白。
国科大生命学院的2020级硕士研究生彭子原、西班牙马德里理工大学植物生物技术和基因组中心的Daniel Alique及中科院遗传所的博士毕业生熊圆圆为本论文的共同第一作者；汪颖副教授，Krzysztof Wabnik研究员与焦雨铃研究员为本论文的共同通讯作者；该研究得到国家自然科学基金委员会和科技部重点研发计划等项目的资助。
（供稿人简介：彭子原；彭子原同学于2020年毕业于hth手机版登录入口华体育会app官方下载官网并获学士学位。）
]]>